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我国新版GMP编写专家独家访谈:这是一次质的飞跃

发布时间:2011-02-21   浏览次数:31268

  新版GMP即将发布了,作为一个几乎全部修订过程的参与者,原四川省食品药品监督管理局副巡视员钟光德颇有感概:这一套中国新版GMP文本(包括通则、附录和已经脱稿的指南),从提出修订到文本上报,历经9年,凝结了包括管理部门领导、干部、国内外专家、全国同行共同的辛劳;也基本反映了修订者的初衷,表达了中国医药产业寻求发展、参与国际化竞争的主流愿望。全国同行有理由期待,这次新版GMP的公布和实施,将成为我国医药产业以中国姿态迈入国际GMP轨道的一个里程碑。

  在钟光德看来,新版GMP对我国制药工业的发展无疑具有重大意义。在新版GMP的修订上着重排除了以往对GMP搭载的某些不属于它的内容,还原其主要针对质量风险控制体系的本源。新版GMP相较1998年版GMP,在内容上作了大幅度修订,在主体水平上略高于WHO的GMP标准,略低于欧盟标准,达到了当代国际GMP的基本水平。

  四大板块凸显创新特色

  概括起来说,新版GMP主要修改点体现在四大板块上:无菌药品部分、人员条件与要求、与注册批准要求相一致的生产工艺和质量标准控制、制药工业验证技术。对于这四大板块,钟光德向记者逐一分析:

  ——无菌药品部分

  这是新版GMP对1998年版GMP作实质性修改最多的部分。也就是需要相应改动硬件最多的部分。这包括环境控制与国际要求达到基本一致,对层流、关键操作控制区采用国际通用分区和控制标准;将先进的隔离操作技术、吹灌封技术首次列入规范,对无菌保证水平、无菌检查等提出详细和具体的要求;在无菌验证的要求上与国际上完全保持一致。所有这些要求的实施,将从根本上改变我国无菌药品生产所面临的高风险现状。

  ——人员条件与要求

  实施GMP的首要要素是人,人对GMP的适应性比GMP的其他内容都更为重要。国家食品药品监督管理局(SFDA)安监司的领导从起草工作的初始阶段就特别强调,在新规范中必须对各部门执业人员、各门类专业人员要作出明确要求。因此,新规范在通则中对执业人员的职能、职责作了明确而详细的要求,同时在各附录中对相应的专业人员的从业资质也作了对应性要求。

  根据全国反馈意见,考虑到目前相当多的企业生产、质量负责人由于历史原因,无法达到本科学历的资质要求,同时,基于新版GMP颁布后是一部长期性的法规,需要人员素质在今后不断从整体上提高,逐步适当地提高生产与质量管理人员资质的要求是适宜和必要的。鉴于历史原因,现有部分负责企业生产质量的人员虽然学历不够,但由于多年从事药品生产管理工作,经验丰富,能很好履行生产和质量管理职责,保证产品质量。因此,在修订时采用具有“中级以上职称”等同“本科学历”的双轨制办法来解决这部分人员的资质问题。另外,考虑执业药师制度是SFDA大力推行的一项执业资格考试制度,经过10余年的时间,目前有近16万余名的执业药师(执业中药师),为体现执业药师的地位和作用,本次修订时,也将执业药师纳入生产和质量管理人员资质条件之一,这也为自学成才的人员提供了发展空间,符合中国国情。

  在人员部分,质量受权人受到人们的关注。起草小组为使这一用语适应国际GMP的通常含义,将列入新版GMP的质量受权人界定为受法人代表授权,全权对产品质量负法律负责,是药品生产企业产品质量的第一责任人,对企业产品是否放行具有最终决定权;而产品放行人则是判断产品是否放行的具体执行者。新版GMP的这一要求,与欧盟GMP原意基本一致,对产品质量的法律责任明确了具体承担者。

  ——与注册批准要求相一致的生产工艺和质量标准控制

  这是新版GMP较1998版GMP作出重大增加的内容。在通则的第一章总则和第二章质量管理中,就以GMP的终极目标内容列出。

  总则第二条关于GMP是“确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动”的界定,实际上已延伸至产品的设计阶段。体现了“产品质量源于设计的”现代理念。换句话说,新产品在设计阶段就已存在质量风险的,则不能获得批准,也不能投入生产。

  而一经获得批准,进入生产环节,就必须将“药品质量管理要求的质量目标,将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求,系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中,确保所生产的药品符合预定用途和注册要求”,这是GMP不可动摇的根本要求,也是国际上无论哪个国家都必须遵循的基本准则。新版GMP将这一准则贯穿到它的全部内容中。任何药品生产企业必须通盘考虑实施这个准则的可行性,全面评估所有管理要求和技术细节对实现这个目标的风险与保障。新版GMP一旦正式实施,意味着所有GMP检查员对确保这一准则实现拥有绝对的裁量权。对这一执法节点,有关各方都应形成共识,保持一致的行为。这是需要提请注意的关键性条款。

  ——制药工业验证技术

  尽管1998年版GMP对验证提出了基本要求,但在实施中,历经数年仍然是最薄弱的部分。后来在检查条款中增加了若干带“*”号的检查项,但验证技术在我国药品生产企业中的推进状况依然不乐观。从现代制药工业的发展来看,验证技术已成为支撑药品质量管理体系有效运行的核心手段。从产品设计、研发、试验、放大生产,直至大生产,验证技术已渗透到全过程和全部细节。早在1990年,美国FDA高级雇员施存博士在对中国首批GMP检查员作的现场检查培训结束时,给检查员们的赠语是:“验证、验证,还是验证”。至今仍然让我们留下极其深刻的印象。
  在验证理念上,我们与发达国家存在显著差距。起草小组在梳理反馈意见时,发现不少意见其实是针对具体问题寻求答案的。而这些问题只要经过认真的验证是可以获得解决的。新版GMP在这方面为实施者留下了不少空间,这需要加以注意。新版GMP设定的“确认与验证”一章,基本上等同采用欧盟GMP的相关内容。希望我国企业下决心脚踏实地的掌握验证技术,与国际接轨首先从验证开始接轨,尽快缩短与发达国家的距离。

  科学设计改造计划是关键

  钟光德认为,我国制药企业应该充分吸取实施1998版GMP时在设计与硬件投入方面的经验与教训,要在真正深入理解、消化新版GMP后再确定改造计划,一定要注意避免盲目性,避免重复出现曾经发生的问题。

  这就要求企业和设计单位需要更新观念,新版GMP要求绝不是1998年版GMP的简单升级,而是一种质的飞跃。在新版GMP实施之际,钟光德给国内企业提出了一些善意的提醒:

  针对《新GMP征求意见稿(专家稿)》公布以后看到的一些问题,建议企业和设计方要注意以下几方面的问题:

  由于一些企业的GMP证书在新版GMP公布前已到期,按哪个标准进行设计改造,使企业面临选择。在这交替时段,从设计上反映出较多问题:

  ——在设计职业素养、理念方面

  1)习惯用很短的时间把前期设计(概念设计和初步设计)完成,通常是把主要精力投入到施工设计上。甚至是把施工图完成后再来讨论方案的完善性,造成一系列被动。

  2)将1998版GMP改造时的旧图纸稍作改动就作为现在的初设方案。

  3)未充分研究、思考具体品种的要求,没有工艺板块概念,习惯采用传统的直肠式工房对设布局,形成人、物高频率对流交差(采用直肠式布局,好画图,省事),但目前,就连医疗机构的高危病房都不采用这种设计模式了;国外的现代设计,通常是一个板块一层楼面(或一个相对独立的平面,以尽可能防避连锁式的循环污染。风险度越高的产品,越需要做这类设计考虑)。

  ——在工艺平面布局的科学性与合理性方面

  1)依然存在盲目提高洁净度级别的问题。

  2)重要控制区布局的合理度不高。如灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶和西林瓶的区域、无菌装配或连接操作的区域、产品灌装(或灌封)、封装、压塞、扎盖,灌装前无法除菌过滤的药液或产品配制,冻干过程中产品处于未完全密封状态下的运转,直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配、存放及其处于未完全密闭状态下的运转等操作区(间)的布局、分配等方面,与新版GMP的理念和要求存在差距。

  3)盲目设置B区的缓冲保护间。

  4)进入B区的更衣程序花样较多,退出程序未设计或设计得比较勉强。

  5)混料操作间的设置是难点,未见到理想的突破方案;或者根本不设混料间。

  ——一些在1998版GMP设计时存在的问题,如布局浪费、工房配置不合理、库房设计随意性等依然存在。

  钟光德特别提醒:“设计单位是解决工程问题的专家,不是药品生产工艺的专家,在一个设计项目中,不可能投入太多精力帮助生产企业在投资硬件改造的过程中,同时改进生产工艺、降低成本。1998年GMP改造中,一些企业对设计方案连起码的论证都不进行,就着急马上安排按图施工,造成不少遗憾和失误。希望这个教训不要在实施新版GMP中再次发生。”

  让钟光德感到有点遗憾的是,目前还没有见到国内企业提出的初步设计方案中,采用现代科学手段,如物理流体力学、空气动力学、现代建筑学、现代工业设计的板(模)块原理,大型计算机系统运用于厂房和工艺布局的案例。此外,钟光德表示,国产设备要适应实施新版GMP的需要,还存在一个磨合的过程。(记者 王海洋)